眼膏中試生產(chǎn)工藝及清潔驗(yàn)證方案
xxxxxxxxxxx制藥公司
驗(yàn)證方案編號(hào)：
目 錄
1 概述
2 驗(yàn)證目的
3 范圍
4 驗(yàn)證程序
5 責(zé)任
6 時(shí)間進(jìn)度表
7 產(chǎn)品處方
8 生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)介
9 清潔操作簡(jiǎn)介
10 設(shè)備/系統(tǒng)描述
11 工藝流程圖
12 相關(guān)文件
13 工藝驗(yàn)證實(shí)施
13.1 收料
13.2 預(yù)處理工序
13.3 均化乳化、灌封工序
13.4 包裝工序
13.5 成品檢測(cè)
14 清潔驗(yàn)證實(shí)施
15 驗(yàn)證報(bào)告
16 結(jié)論及批準(zhǔn)
17 附錄
1 概述：
xxx眼膏是我公司準(zhǔn)備開(kāi)發(fā)的新品種，首次在已取得藥品GMP證書(shū)的生產(chǎn)線上進(jìn)行中試生產(chǎn)、清潔。
本驗(yàn)證方案的設(shè)計(jì)，對(duì)xxx眼膏產(chǎn)品，用已經(jīng)通過(guò)驗(yàn)證的設(shè)備系統(tǒng)，試生產(chǎn)三個(gè)批量的產(chǎn)品，每批1.5萬(wàn)支。
2 驗(yàn)證目的：
通過(guò)對(duì)眼膏三批試生產(chǎn)，證實(shí)在正常條件下，按xxx眼膏處方、生產(chǎn)工藝及現(xiàn)行的各崗位操作規(guī)程操作，能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品，避免藥品生產(chǎn)中污染及交叉污染。。
3 范圍：
此次驗(yàn)證包括3個(gè)批次xxx眼膏，批號(hào)分別為：110701、110702、110703，每批30kg，批量1.5萬(wàn)支。采用主要設(shè)備詳見(jiàn)設(shè)備/系統(tǒng)描述，按照《規(guī)范》要求提供驗(yàn)證用合格原輔料、技術(shù)文件和批記錄，連續(xù)生產(chǎn)3個(gè)批次，并按計(jì)劃進(jìn)行取樣、監(jiān)測(cè)，按經(jīng)驗(yàn)證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法進(jìn)行測(cè)定。
4 驗(yàn)證程序：
4.1 驗(yàn)證結(jié)果確定：如果一批不合格，應(yīng)增加兩個(gè)批次驗(yàn)證，如果兩批不合格，判定本次驗(yàn)證失敗。
4.2 根據(jù)驗(yàn)證過(guò)程及三批產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證及清潔驗(yàn)證結(jié)果，對(duì)工藝規(guī)程和崗位操作規(guī)程各工藝條件、參數(shù)及清潔規(guī)程進(jìn)行確認(rèn)和必要的調(diào)整。
4.3 修改完善《xxx眼膏工藝規(guī)程》及各崗位操作規(guī)程
4.4 填寫(xiě)工藝規(guī)程、清潔驗(yàn)證報(bào)告。
5 責(zé)任：
軟膏劑車間技術(shù)主任負(fù)責(zé)起草驗(yàn)證方案草案和驗(yàn)證報(bào)告，并實(shí)施驗(yàn)證。
質(zhì)監(jiān)部部長(zhǎng)負(fù)責(zé)審核、批準(zhǔn)，并負(fù)責(zé)驗(yàn)證小組協(xié)調(diào)。
技術(shù)開(kāi)發(fā)部部長(zhǎng)負(fù)責(zé)工藝驗(yàn)證支持。
動(dòng)力車間主任負(fù)責(zé)儀器、儀表的預(yù)先校準(zhǔn)，保證設(shè)備正常運(yùn)轉(zhuǎn)。
QA主管負(fù)責(zé)制定取樣計(jì)劃，安排現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控及取樣。
QC主管負(fù)責(zé)樣品的分析和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。
驗(yàn)證主管負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案審核，對(duì)驗(yàn)證各步審核指導(dǎo)。
6 時(shí)間進(jìn)度表：
年 月 日至 年 月 日 完成各工藝因素驗(yàn)證。
年 月 日至 年 月 日 數(shù)據(jù)匯總及分析。
年 月 日 完成工藝驗(yàn)證報(bào)告。
7 產(chǎn)品處方：
每批次配制量1.5萬(wàn)支(30kg)
xxx 0.15 kg
輕質(zhì)液狀石蠟 1.05 kg
黃凡士林 28.8 kg
配制總量 30 kg
8 工藝簡(jiǎn)介：
8.1 基質(zhì)成份預(yù)處理：
油相成份的處理：準(zhǔn)確稱取黃凡士林，通過(guò)真空吸入預(yù)處理鍋中，加熱110℃恒溫20分鐘處理，降溫至80℃保溫備用。
8.2主原料、溶劑稱取處理：
準(zhǔn)確稱取xxx、輕質(zhì)液狀石蠟于不同的容器中，并進(jìn)行復(fù)核；將約2.5kg輕質(zhì)液狀石蠟加入xxx中，攪拌混合均勻。
8.3均化、灌封：
將上述經(jīng)過(guò)處理的油相成份經(jīng)過(guò)濾抽入均化鍋，調(diào)節(jié)基質(zhì)溫度40～45℃攪拌，加入xxx輕質(zhì)液狀石蠟混合溶液，并用剩余輕質(zhì)液狀石蠟分2次清洗存放主原料容器，并加入均化鍋，開(kāi)啟均化，均化速度１０００轉(zhuǎn)/分鐘，均化４０分鐘，停均化。
開(kāi)啟真空閥門進(jìn)行真空脫氣。
開(kāi)啟循環(huán)冷卻水，攪拌冷卻至35～40℃灌封即可。
9 設(shè)備清潔規(guī)程：
9.1.配制設(shè)備清潔操作
預(yù)處理鍋、均化鍋清潔：
預(yù)處理鍋內(nèi)加入飲用水500kg、十二烷基硫酸鈉500g，開(kāi)啟攪拌，打開(kāi)進(jìn)夾套蒸汽閥，通入蒸汽加熱至60～70℃，洗凈可見(jiàn)殘留物，打開(kāi)排水閥排去污水。
用飲用水沖洗預(yù)處理鍋至無(wú)泡沫，開(kāi)啟視鏡燈，仔細(xì)觀察鍋內(nèi)壁及攪拌葉表面，確認(rèn)無(wú)殘留物，打開(kāi)純化水閥門，再用純化水沖洗2次，排盡余水，關(guān)閉排水閥。
預(yù)處理鍋內(nèi)加入飲用水500kg、十二烷基硫酸鈉500g，開(kāi)啟攪拌，通入蒸汽加熱至60～70℃?zhèn)溆谩?br />開(kāi)啟均化鍋夾套蒸汽閥，通入蒸汽加熱打開(kāi)排污閥，排去殘留物，再用飲用水沖洗均化鍋，打開(kāi)排污閥，排去污水。
打開(kāi)預(yù)處理鍋出料閥及均化鍋真空閥門，真空吸入預(yù)處理鍋內(nèi)含十二烷基硫酸鈉的水溶液，分別開(kāi)啟攪拌、均化器5分鐘，去污完畢，打開(kāi)排水閥排去污水。
用飲用水沖洗預(yù)處理鍋、均化鍋及管道至無(wú)泡沫，打開(kāi)排水閥排去污水。開(kāi)啟視鏡燈，仔細(xì)觀察鍋內(nèi)壁及攪拌葉、及均化器表面，確認(rèn)無(wú)殘留物，打開(kāi)純化水閥門，再用純化水沖洗預(yù)處理鍋、均化鍋2次，打開(kāi)排水閥排盡余水，關(guān)閉排水閥。
清洗完畢后，打開(kāi)預(yù)處理鍋純化水閥門，放入100kg的純化水，旋開(kāi)呼吸器開(kāi)關(guān)，通入蒸汽加熱至100℃沸騰約5分鐘。調(diào)節(jié)均化鍋至真空狀態(tài)，打開(kāi)預(yù)處理鍋出料閥，將預(yù)處理鍋內(nèi)100℃沸水吸入均化鍋中，加熱并分別開(kāi)啟攪拌、均化器約5分鐘，再將水排盡，關(guān)閉所有閥門。用抹布蘸取1%十二烷基硫酸鈉溶液擦拭預(yù)處理鍋、均化鍋外壁 ，再用飲用水擦拭干凈。預(yù)處理鍋、均化乳化鍋清洗消毒完畢。
9.2.灌封設(shè)備清潔操作
灌封完畢將所有模具拿下用1%的十二烷基硫酸鈉清洗，再用飲用水沖洗至無(wú)泡沫后擦干,再用擦布蘸75%的酒精擦拭一次。
拆下料斗、活塞、泵閥等配件，于容器具清洗間水池中，分別用高溫蒸汽及熱水將料斗、活塞、泵閥等配件內(nèi)外壁的可見(jiàn)殘留物沖洗干凈，將灌裝噴嘴插入沖洗過(guò)的泵閥中，把清洗水管套在噴嘴上，先后開(kāi)啟高溫蒸汽、高溫?zé)崴謩e噴沖洗約2分鐘，去除內(nèi)外壁殘留物。再用毛刷蘸取1%十二烷基硫酸鈉溶液反復(fù)擦拭配件內(nèi)外壁，用純化水沖洗至無(wú)泡沫且不掛水珠，擦干，最后用75%的酒精擦拭消毒。
灌裝封口機(jī)外壁及附屬裝置用抹布蘸1%的十二烷基硫酸鈉擦拭一次，再用抹布蘸飲用水洗滌至無(wú)泡沫。
9.3.直接接觸藥品部位用白色潔凈區(qū)抹布擦洗；其他部位用黃色潔凈區(qū)抹布擦洗。
10 設(shè)備/系統(tǒng)描述：
設(shè)備名稱
規(guī)格型號(hào)
材 質(zhì)
制造單位
生產(chǎn)能力
數(shù)量
電熱烘箱
非標(biāo)
不銹鋼
本企業(yè)
960 kg/2時(shí)
1臺(tái)
油相預(yù)處理鍋
RZ300
不銹鋼
本企業(yè)
300kg /1時(shí)
1臺(tái)
均化鍋
RZ300
不銹鋼
本企業(yè)
300kg /2時(shí)
1臺(tái)
灌裝機(jī)
DGF60BL
不銹鋼
本企業(yè)
60支/分鐘
2臺(tái)
噴 碼 機(jī)
470xk
本企業(yè)
1.5萬(wàn)支/時(shí)
1臺(tái)
11 工藝流程圖：
主原料
中間品檢驗(yàn)
滅菌
油相
外清
稱重
灌封
外清
鋁管
衛(wèi)生學(xué)檢驗(yàn)
包裝
入庫(kù)
噴印
外
清
外包材
混
勻
稱
重
外
清
液狀石蠟
均質(zhì)
成品檢驗(yàn)
10萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)(主原料、溶劑處理工序、均化工序、灌封工序)
12 相關(guān)文件：
12.1 工藝規(guī)程：
xxx眼膏生產(chǎn)工藝規(guī)程
12.2 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程：
《眼膏配制崗位操作規(guī)程》 編號(hào)：SOP-A
《眼膏劑灌封崗位操作規(guī)程》 編號(hào)：SOP－A
《噴碼崗位操作規(guī)程》 編號(hào)：SOP－-A
《包裝崗位操作規(guī)程》 編號(hào)：SOP－-A
12.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：
xxx眼膏原輔材料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
13 驗(yàn)證實(shí)施：
13.1 收料：
驗(yàn)證場(chǎng)所：備料間、稱量間
驗(yàn)證目的：確認(rèn)該過(guò)程不影響原輔料、包裝材料的質(zhì)量。
驗(yàn)證方法：按要求檢查文件及記錄的完整性與合理性。
合格標(biāo)準(zhǔn)：記錄完整，進(jìn)入生產(chǎn)系統(tǒng)的各物料均可追溯其來(lái)源，保證其質(zhì)量。
驗(yàn)證結(jié)論：
序號(hào)
物料名稱
物料編碼
報(bào)告編號(hào)
1
xxx
2
液狀石蠟
3
黃凡士林
4
鋁 管
數(shù)據(jù)整理人： 日期：
13.2 預(yù)處理工序：
驗(yàn)證場(chǎng)所：預(yù)處理生產(chǎn)線
設(shè) 備：油相預(yù)處理鍋
驗(yàn)證目的：確認(rèn)該過(guò)程不影響原輔料的質(zhì)量，并且微生物限度符合要求。是保證xxx眼膏生產(chǎn)所使用的各種輔料組成、用量符合處方及工藝要求，為均化工藝實(shí)施做好準(zhǔn)備，從而保證生產(chǎn)出的xxx眼膏符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
驗(yàn)證方法：按xxx眼膏工藝規(guī)程、《眼膏配制崗位操作規(guī)程》進(jìn)行生產(chǎn)，按計(jì)劃進(jìn)行取樣、監(jiān)測(cè)，按經(jīng)驗(yàn)證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法進(jìn)行測(cè)定。
取樣方法：用滅菌具塞錐形瓶從物料出口取混合物約500克密封，按眼膏劑微生物限度測(cè)定法測(cè)定。
合格標(biāo)準(zhǔn)：生產(chǎn)記錄完整，符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。
驗(yàn)證步驟、參數(shù)及可接受標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證結(jié)論：
表格 1
工藝過(guò)程
驗(yàn)證參數(shù)
檢 驗(yàn)
可接受標(biāo)準(zhǔn)
驗(yàn)證結(jié)論
110701
110702
110703
油相制備
油溶性輔料計(jì)量
磅秤
標(biāo)準(zhǔn)砝碼
磅秤準(zhǔn)確
油相制備、處理
物料熔化
處理溫度：110℃
恒溫時(shí)間：20分鐘
目 檢
微生物限度測(cè)定法
無(wú)不熔物。
細(xì)菌每克不得檢出。
數(shù)據(jù)整理人： 日期：
13.3 均化、灌封工序：
驗(yàn)證場(chǎng)所：配制、灌封生產(chǎn)線
設(shè) 備：RZ300真空均化機(jī)、灌裝封口機(jī)
驗(yàn)證目的：均化，灌裝封口工藝驗(yàn)證的目的是保證xxx眼膏均勻性和裝量符合工藝要求，從面保證生產(chǎn)出的xxx眼膏符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
驗(yàn)證方法：按xxx眼膏工藝規(guī)程、《眼膏配制崗位操作規(guī)程》、《軟膏劑灌封崗位操作規(guī)程》進(jìn)行生產(chǎn)，按計(jì)劃進(jìn)行取樣、監(jiān)測(cè)，按經(jīng)驗(yàn)證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法進(jìn)行測(cè)定。
取樣方法：用取樣方法：用無(wú)菌容器從鍋底取樣500克進(jìn)行微生物限度檢測(cè)，再用一般容器取樣觀察膏體外觀、黏度并用顯微鏡觀察膏體油滴和水滴分布情況。每5分鐘對(duì)灌裝機(jī)每一個(gè)噴嘴灌裝的軟膏進(jìn)行抽樣3支，檢測(cè)灌裝裝量情況，每30分鐘在灌裝機(jī)上抽樣2支貼上標(biāo)簽，放入烘箱50℃恒溫5小時(shí)作滲漏檢查。每1小時(shí)在灌裝機(jī)上抽樣4支用于含量測(cè)定進(jìn)行含量均勻度檢查。
合格標(biāo)準(zhǔn)：生產(chǎn)記錄完整，符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。
驗(yàn)證步驟、參數(shù)及可接受標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證結(jié)論：
表格 2
工藝過(guò)程
驗(yàn)證參數(shù)
檢 驗(yàn)
可接受標(biāo)準(zhǔn)
驗(yàn)證結(jié)論
110701
110702
110703
均化
油相
物料轉(zhuǎn)移
均化時(shí)間：10分鐘
均化速度：2500轉(zhuǎn)/分鐘
1、觀察油相轉(zhuǎn)移過(guò)程，轉(zhuǎn)移后檢查
2、顯微鏡觀察分散物粒度
3、觀察黏度
轉(zhuǎn)移順利
符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
符合灌裝要求
冷 卻
膏體稠度
冷卻時(shí)間
冷卻溫度
目 檢
溫度測(cè)定
符合灌裝要求
冷卻時(shí)間≤2h
溫度40-45℃
中間品
膏體質(zhì)量
外 觀
微生物限度檢測(cè)
含量均勻性
符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
細(xì)菌每克不得檢出。
平均含量符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
含量偏差≤3%
灌封
灌裝
單噴嘴灌
裝穩(wěn)定性
兩臺(tái)機(jī)器及每個(gè)噴嘴灌封抽樣檢查裝量
裝量符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
裝量差異≤6%
封口
對(duì)色標(biāo)情況
封口嚴(yán)密程度
目檢
放50℃烘箱5小時(shí)檢測(cè)
色標(biāo)基本對(duì)齊
管尾無(wú)膏體滲漏
數(shù)據(jù)整理人： 日期：
13.4 成品檢測(cè)：主要對(duì)成品的質(zhì)量進(jìn)行全面檢測(cè)。
13.4.1 驗(yàn)證條件的設(shè)計(jì)：xxx眼膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、xxx眼膏檢驗(yàn)操作規(guī)程。
13.4.2 評(píng)估項(xiàng)目：性狀、鑒別、最低裝量、含量、微生物限度。
13.4.3 驗(yàn)證方法：按成品取樣規(guī)程取樣，進(jìn)行留樣觀察和成品全檢，質(zhì)量應(yīng)符合x(chóng)xx眼膏成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
13.4.4 記錄：見(jiàn)xxx眼膏檢驗(yàn)原始記錄、xxx眼膏成品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。
14 清潔驗(yàn)證實(shí)施
14.1、參照驗(yàn)證對(duì)象的選擇：
xxx眼膏為非激素類藥品，其主要成份xxx在水中不溶，難清潔，因而我們選擇其主要成份xxx的殘留量作為潔凈度考察指標(biāo)。
14.2、取樣方法的確定：
在xxx眼膏生產(chǎn)結(jié)束后按配制、灌裝設(shè)備清潔操作規(guī)程實(shí)施清潔，設(shè)備最終清洗消毒組裝好，分別在均化鍋、貯存鍋管道出水處，(用貯存鍋少量最終淋洗水淋洗灌裝封口機(jī))灌裝封口機(jī)噴嘴，用具塞錐形瓶各取500ml最終淋洗水（殘留物檢測(cè)），再用滅菌具塞錐形瓶各取500ml最終淋洗水（微生物限度檢測(cè)），取微生物限度樣品時(shí)，注意避免取樣造成的污染。
樣品應(yīng)及時(shí)貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣日期、產(chǎn)品名稱與批號(hào)，以及取樣目的，填寫(xiě)取樣記錄。
14.3、確定限量標(biāo)準(zhǔn)：
目檢：無(wú)可見(jiàn)殘留物，不掛水珠。
從檢測(cè)數(shù)據(jù)看，生物檢測(cè)：（xxx）﹤2ug/ml，符合限度指標(biāo)；
微生物指標(biāo)：細(xì)菌數(shù)每1ml不得檢出，符合限度標(biāo)準(zhǔn)。
14.4、確定檢驗(yàn)方法：
目視檢查：燈光下，肉眼仔細(xì)觀察噴嘴、料斗、活塞、泵閥等接觸藥膏的配件內(nèi)、外面，均不得有任何殘留物，不得掛水珠。
生物檢測(cè)：精密量取xxx含量測(cè)定用低標(biāo)溶液（20u/ml）1ml及淋洗水1ml，加入平皿后，加入50～100cfu的金黃色葡萄球菌試驗(yàn)菌1ml，立即傾注的瓊脂培養(yǎng)基，置30～35℃培養(yǎng)48h，逐日觀察結(jié)果。xxx低標(biāo)溶液對(duì)50～100cfu的金黃色葡萄球菌試驗(yàn)菌應(yīng)有明顯抑菌作用，淋洗水應(yīng)沒(méi)有抑菌作用。
14.5、驗(yàn)證實(shí)施：
在xxx眼膏生產(chǎn)結(jié)束后，按設(shè)備清潔操作規(guī)程清洗消毒后，按以上規(guī)定的取樣方法進(jìn)行取樣，并按上述規(guī)定的分析方法進(jìn)行檢測(cè)。
14.6、驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定與結(jié)論：
項(xiàng)目
接受標(biāo)準(zhǔn)
取樣點(diǎn)
驗(yàn)證結(jié)果
110701
110702
110703
目視檢查
無(wú)殘留物，不掛水珠
設(shè)備內(nèi)外壁
輸送管道的內(nèi)壁
化學(xué)測(cè)定
xxx﹤20ug/ml
均化鍋
灌裝機(jī)
微生物測(cè)定
細(xì)菌數(shù)每1ml
不得檢出
均化鍋
灌裝機(jī)
數(shù)據(jù)整理人： 日期：
15 驗(yàn)證報(bào)告：
根據(jù)本方案進(jìn)行驗(yàn)證，在驗(yàn)證活動(dòng)完成后整理收集有關(guān)數(shù)據(jù)，提出總結(jié)報(bào)告。表示驗(yàn)證活動(dòng)符合驗(yàn)證方案中的各項(xiàng)要求。
16 結(jié)論及批準(zhǔn)：
根據(jù)驗(yàn)證報(bào)告和數(shù)據(jù)由相關(guān)人員進(jìn)行認(rèn)真審閱，得出結(jié)論，報(bào)相關(guān)部門主管批準(zhǔn)，至此，驗(yàn)證活動(dòng)即告完成，驗(yàn)證報(bào)告、結(jié)論和建議均獲批準(zhǔn)。
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