心血管疾病生物標記物總結(jié)

心血管生物標記物（Biomarkers）在心血管疾病的預(yù)測、診斷、危險分層、藥物選擇、預(yù)后評估等方面都有十分重要的作用。目前心血管疾病主要的Biomarkers有CK、CK-MB、Myo（myoglobin肌紅蛋白）、CRP/hsCRP、LDL-c/HDL-c、HCY（homocysteine高半胱氨酸）、cTnI/cTnT、ANP、BNP/NT-ProBNP等等。但這些Biomarkers尚不夠特異和敏感，難以滿足預(yù)測、早期診斷、病程分級和預(yù)后判定的要求。近年來由于“組”生物學(xué)和病理生理學(xué)的進展，心血管疾病的Biomarkers的研究亦取得了很大的進步，提出和發(fā)現(xiàn)了300多種新的各種類型和分層的Biomarkers，有力地推動了心血管疾病的臨床和基礎(chǔ)研究，成為心血管研究的一個熱點。這些新發(fā)現(xiàn)和提出的Biomarkers，大體上可分為以下十大類：

急性冠狀動脈綜合癥（ACS）和急性心梗的Biomarkers：主要有MicroRNAs、GDP-15（Growthdifferentiationfactor-15生長分化因子15）、H-FABP（心型脂肪酸結(jié)合蛋白）、sLOX-1（人可溶性凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1（sLOX-1）、MPO（髓過氧化物酶）、IMA（缺血修飾白蛋白）、IL-10、IL-6、CD40L（白細胞分化抗原配體）、CXCL16（趨化因子配體

16）、ET1/cTproET1、MRproANP（midregionalpro-atrialnatriureticpeptide）、MRproADM等

等。

心功能不全（HF）的Biomarkers：主要有Osteopontin（骨橋蛋白(osteopontin,OPN)）（OGP（成骨生長肽））、GDF-15（生長分化因子15）、CTGF（結(jié)締組織生長因子）、TWEAK（腫瘤壞死因子樣凋亡的微弱誘導(dǎo)劑(tumornecrosisfactor-likeweakinducerofapopto-sis,TWEAK)）、AnnexinA5（膜聯(lián)蛋白A5(annexinA5,簡稱AnxA5）、SecretograninII（分泌粒蛋白2）、Pentraxin3（(pentraxin3,PTX-3)）、GALectin3（半乳凝素3）、CA125、DLIFs（Digoxin-likeimmunoreactivefactors地高辛樣免疫活性因子）、OLF（強心類固醇（DLIF、OLF））、Neureagulin-1β（NRG-1β神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1β）、Urocortin（Ucn屬于促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）家族的新成員）、Apelin（心血管活性多肽，其與血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）具有同源性，屬于RAS的新組分，Apelin存在于人及小鼠脂肪細胞，大鼠胰島�。�、ST2（白細胞介素-1受體家族成員ST2，白細胞介素-33（IL-33）是ST2的功能配體。IL-33／ST2信號途徑）、Adiponectin(脂聯(lián)素)等。

動脈粥樣硬化（CADorAS）的Biomarkers：主要有LP-PLA(脂蛋白磷脂酶A)、ApoA1(載

脂蛋白A1)、ApoB100、Lp(a)(脂蛋白a)、OX-LDL(氧化修飾型低密度脂蛋白)、MDA-LDL(丙

二醛(MDA)修飾型LDL)、sRAGE(可溶性糖基化終產(chǎn)物受體)、sFASL、MCP-1(單核細胞趨化蛋白-1)、ICAM-1(細胞間粘附分子-1)、VACM(血管細胞粘附分子)、PAI(纖溶酶原激活劑抑制物1(plasminogenactivatorinhibitor1,PAI1)、PaPPA(血清妊娠相關(guān)蛋白A)、CystatinC(胱

抑素C血清胱抑素C(CystatinC也稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C))、D-Dimer、GP-BB(血清糖原磷酸化同功酶)、MMPs、Cathepsins(組織蛋白酶類)等等。

心肌肥厚相關(guān)的Biomarkers：主要有ACE、AGT-II（血管緊張素原(angiotensinogen,AGT)、IGF-1（insulinandinsulin-likegrowthfactor-1]胰島素和胰島素樣生長因子-1）、IGFBP-1（胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3）、TGF-β（轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β,TGF-β)）、CTGF（結(jié)締組織生長因子（CTGF）、EGF（(EpidermalGrowthFactor表皮生長因子、Collagens（膠原）、Calcineurin（心肌鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(Calcineurin)、MMPs/TIMP（組織金屬蛋白酶抑制劑-1）、TNF-β（腫瘤壞死因子α）、sTNFR1（可溶性腫瘤壞死因子受體1）、sFas/sFasL、Aldosterone（醛固酮）、CYPIIB2(醛固酮合成酶)、ET、IL-6以及NF-KB(核因子-kB)、AP-1(活化蛋白-1)、STAT-5(轉(zhuǎn)錄激活因子5)、SMADs(Smads蛋白家族：Smads家族蛋白在將TGF-β信號從細胞表面受體傳導(dǎo)至細胞核的過程中起到關(guān)鍵性作用)、NFAT(nuclearfactorofactivatedTcells活化T細胞核因子)、MEEF-2等轉(zhuǎn)錄因子等。

內(nèi)皮功能損傷相關(guān)的Biomarkers：主要有vWF、sFasL、STM（可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白）、TFPI（組織因子途徑抑制因子(tissuefactorpathwayinhibitor,TFPI)、P-Sel（P-選擇素P-sel）、TAT、ADMA/SDMA（不對稱二甲基精氨酸（asymmetricdimethylarginine,ADMA）是NOS的內(nèi)源性競爭性抑制劑.SDMA是ADMA生物學(xué)上無活性的立體異構(gòu)體）、ET-1、Annexin（鈣依賴性磷脂結(jié)合蛋白）、PAF-1（血漿血小板活化因子1）、eNOS、PGI2、Endostadin（內(nèi)皮抑素）、Integrin（整合素）、ICAM、VACM、HMGB-1（高遷移率蛋白-1）等等。

炎癥相關(guān)的Biomarkers：主要有hs-CRP、IL-6、IL-10、IL-18、IL-33、IL-1/IL-1RA、TNF-β、MCP-1（單核細胞化學(xué)趨化蛋白質(zhì)1）、COX-2、PPAR-R（過氧化物酶體增殖物激活受體）、CD40L、Neoptierin（一種鳥苷三磷酸（GTP）的分解代謝的產(chǎn)物，作為免疫系統(tǒng)的細胞活化標志）、AmyloidA（SAA，血清淀粉樣蛋白A）等等。

脂蛋白及其相關(guān)的Biomarkers：主要有LP-PLA2、OX-LDL、MDA-LDL（丙二醛修飾的低密度脂蛋白）、Lp(a)、ApoA1、ApoB100、Praraoxonase-1（Paraoxonase1(PON1)isaHDL-associatedenzymethatcatalyzesthehydrolysisoflipidperoxidesinLDLandHDLandhasbeenpostulatedasamemberoftheplasmaantioxidantsystem）、PLTP

（磷脂轉(zhuǎn)移蛋白）、LOX-1（血凝素氧化低密度脂蛋白受體-1）、MPO（髓過氧化物酶）、Adiponectin（脂聯(lián)素）、Leptin（瘦素）等等。

凝血及纖溶活性相關(guān)的Biomarkers：主要有PF-4（血小板因子4）、TPA（組織纖溶酶原激活劑）、vWF（血管性血友病因子）、PAI-1（纖溶酶原激活物抑制因子1）、β-TG（β-thrombocyteglobulin]β-血小板球蛋白）、TAFI（凝血酶激活纖溶抑制物）、PAP（纖溶

酶抗纖溶酶復(fù)合物）、D-Dimer、PDGF（血小板衍生生長因子）、P-Sel（P-選擇素）、sCD40L

等等。

血管生成相關(guān)的Biomarkers：主要有VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）、PIGF（placentagrowthfactor]胎盤生長因子）、HGF（造血生長因子）、FGF（成纖維細胞生長因子）、CTGF（結(jié)締組織生長因子）、PDGF（血小板源性生長因子）、GCSF（粒細胞集落刺激因子）、PLGF（血小板生長因子）、SCF（干細胞因子）、EPO、MMPS/TIMP（基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)/基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)）、Ang-1（血管形成素-1）等等。

應(yīng)激和組織壞死相關(guān)的Biomarkers：除了已知的ANP、BNP、NT-ProBNP（N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP））、cTnC/cTnI以外，還有MRproANP、MRproADM（ADM-腎上腺髓質(zhì)素）、OX-LDL（氧化低密度脂蛋白）、LP-LPA2、MOP（甲氧補骨脂素？）、NADPH氧化酶、FABPs（脂

肪酸結(jié)合蛋白）、FFAu（未結(jié)合游離脂肪酸(unboundfreefattyacids,FFAu)）、IMA（缺血修飾清蛋白）以及心血管鈣化相關(guān)的MBP-2（髓磷脂堿蛋白？）、OPN（骨橋蛋白，骨調(diào)結(jié)素）、OPG（骨保護素）、MGP（基質(zhì)Gla蛋白matrixGlaprotein，MGP)、ChromograninB

（嗜鉻粒蛋白B），F(xiàn)GF-23（fibroblastgrowthfactor23，成纖維細胞生長因子23)、ucMGP（非羥基化基質(zhì)Gla蛋白uncarboxylatedmatrixGlaprotein，）和胎球蛋白-A等等。

相關(guān)的Biomarkers還有很多，它們各具特色，可幫助心血管疾病的診斷和危險因子的分層評估。但仍不能完全滿足特異、敏感、快捷、可以預(yù)測和預(yù)后的要求，特別是對于心血管急性事件如急性心肌梗塞、急性冠脈綜合癥、猝死、腦卒中等這樣嚴重突發(fā)的預(yù)測、早期診斷、時間和預(yù)后有密切關(guān)系的疾病，至今仍缺少十分滿意的Biomarkers。目前多主張多種Biomarkers的組合應(yīng)用，這不僅可以提高診斷的效率和準確性，進行危險因子的分層分析，而且可以指導(dǎo)合理和個體化的治療，并進行預(yù)后的評估。但是，如何組合，目前仍缺乏可統(tǒng)一和有效的方案，需要進一步研究。當(dāng)前，我們還應(yīng)該建立心血管疾病Biomarkers的

數(shù)據(jù)庫，對Biomarkers進行梳理、分類和系統(tǒng)分析，提出不同心血管疾病預(yù)測、早期診斷、危險分層、藥物選擇、預(yù)后評估的Biomarkers的臨床路線（Pathway），進行更大規(guī)模多中心的臨床試驗。要特別加強心臟突發(fā)事件、腦卒中、急性心梗、急性冠脈綜合癥的早期預(yù)測和用藥效果Biomarkers的研發(fā)。此外，還應(yīng)該將臨床生化學(xué)檢查與SNPs分析結(jié)合起來。

值得提出的是MicroRNA作為心血管疾病的Biomarkers可能具有重要的研究價值和實際應(yīng)用前景。鑒于多數(shù)心血管病的Biomarkers多是多肽和蛋白質(zhì)，都是基因表達的產(chǎn)物，它們都受著不同MicroRNA的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著十分重要的作用。對同一個病理過程，同一種蛋白質(zhì)和靶分子，常有正相和反相的不同MicroRNA的調(diào)控，可以更全面、更準確、更快捷的反映疾病的狀態(tài)。目前MicroRNA的測定多用PCR技術(shù)，迅速、簡便、經(jīng)濟、易行。最近，它作為一種新的靈敏的心血管疾病的Biomarkers已在臨床試用，并已取得良好的效果。初步實驗證明它對心梗的診斷較cTn和BNP更靈敏，更精確。目前已開始試用于心力衰竭、冠心病、急性冠脈綜合癥等疾病的診斷。此外，MicroRNA還可作為心血管疾病治療的Targets，指導(dǎo)心血管病的分子治療。因此，應(yīng)用組合的多種MicroRNA作為心血管病的Biomarkers是一個值得研究和發(fā)展的方向。

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心血管疾病生物標志物

近年來，隨著基因組學(xué)，蛋白組學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)的迅猛進展，大量生物信息的不斷涌現(xiàn)，確定心血管疾病的生物標志物已經(jīng)成為一種迫切的需求，目前正在不斷的從定義到方法學(xué)上進行規(guī)范化。本文簡述臨床相關(guān)內(nèi)容。

生物標志物是指能夠客觀反映正常生物學(xué)進程，致病機制或?qū)χ委煾深A(yù)的藥理學(xué)改變的可測定或評估的特征性指標。它可以通過測定生物樣本，或直接檢查病人的體征，或影像學(xué)檢測獲得。生物標志物分為三級：①0級：反映疾病的自然進程和已知的臨床指標長期相關(guān)的標志物；②1級：反映治療干預(yù)的療效及其相關(guān)作用機制的指標；③2級（替代終點）：根據(jù)流行病學(xué)研究或治療或其他科學(xué)依據(jù)證實能夠替代臨床終點并且能夠預(yù)測臨床獲益（有害及無益）的指標。生物標志物能夠反映疾病發(fā)生發(fā)展全過程，從疾病最初的軌跡，危險因素或危險標志物；到疾病的狀態(tài)，亞臨床或臨床；到疾病的進展速度。生物標志物可以分為以下五類：前期指標：確定發(fā)生疾病的危險；篩選指標：發(fā)現(xiàn)亞臨床情況；診斷指標：識別明顯的疾病；分類指標：疾病的分類或程度；預(yù)后指標：預(yù)測疾病未來的進展，包括復(fù)發(fā)或?qū)χ委煹姆磻?yīng)以及監(jiān)測治療的療效。

生物標志物的確立是一個復(fù)雜的過程，一般需要經(jīng)過五個階段，臨床前探索期，發(fā)現(xiàn)靶目標，確定生物標志物，明確可行性；臨床驗證期，生物標志物的檢測方法標準化，得到公認并且與疾病相關(guān)；回顧性研究期，由臨床流行病研究中心將庫存的標本進行回顧性的研究；臨床前瞻性研究期，通過縱向的前瞻性研究篩選疾�。慌R床應(yīng)用期，通過在隨機對照的臨床研究或臨床實踐中的應(yīng)用，達到控制疾病的目的。

一個新的生物標志物在應(yīng)用前需要回答如下關(guān)鍵問題；檢測方法是否標準化？能否重復(fù)？準確性、有效性如何？生物標志物在一般人群或選擇的健康人群中的分布情況？異常水平（參照標準和分辨值）？是否與已知的心血管危險因素相關(guān)？是否揭示新的發(fā)病機制？能否預(yù)測疾病的進程？解釋新的生物標志物與心血管疾病的關(guān)系時哪些情況需要排除？新的標志物是否優(yōu)于現(xiàn)有的標志物或增強其效益？新的標志物與已知的標志物聯(lián)合，多重標志物檢驗?zāi)芊袷剐难�管疾病的診斷得以改善？是否增加預(yù)測危險能力？新的標志物能否反映藥物的治療療效或相關(guān)的作用？新的標志物作為篩選、診斷、預(yù)后指標能否改善臨床實踐？價格效益比值如何？

目前已知的心血管生物標志物能夠反映易損病人的情況，包括易損動脈，易損血液和易損心肌。主要指標見表57-1。

以急性冠脈綜合征為例，從動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展到亞臨床階段到明顯急性病變，每一階段均有生物標志物出現(xiàn)，急性冠脈綜合征常伴隨進行性冠脈狹窄，動態(tài)管腔閉塞，斑塊的炎癥、不穩(wěn)定和破裂，血栓形成，造成心肌缺血或壞死，隨著時間的推移，心室發(fā)生重構(gòu)。每一階段，特殊的標志物或酶被激活，從外周血中可以檢測到相應(yīng)的變化。不穩(wěn)定的斑塊富含巨噬細胞，釋放溶解酶如金屬蛋白酶，此外，髓過氧化物酶，細胞間黏附分子和血管細胞黏附分子均增高。斑塊破裂伴有可溶性CD40配體，胎盤生長因子，妊娠有關(guān)的血漿蛋白和黏附因子等釋放。斑塊上的血栓形成，可出現(xiàn)D-二聚體、纖溶酶原活化因子抑制物和血管假性血支病因子的升高。在出現(xiàn)有癥狀的心肌缺血之前幾小時，缺血修飾的白蛋白升高。心肌壞死后呈現(xiàn)時間依賴性釋放心肌細胞成分，如肌鈣蛋白，肌紅蛋白，肌酸激酶MB。非ST段抬高心梗的病人肌鈣蛋白升高，不僅是心肌壞死的標志，而且表明存在血栓生成和末梢血管由血小板微團聚體形成的微栓塞，因此，肌鈣蛋白升高也是抗血小板和抗栓治療的指征。缺血或梗死導(dǎo)致血流動力學(xué)的改變，引起循環(huán)中利鈉肽的增高。急性冠脈綜合征時生物標志物的判斷需要注意幾點，何時？從有癥狀到取血時間。何處？哪個實驗室檢測，急診，CCU？何階段？缺血或壞死？參考值或診斷值多少？哪些指標、哪些免疫監(jiān)測方法應(yīng)該使用？等等。

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