EHJ：201*心臟病總結(jié)之心血管疾病預防篇

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醫(yī)脈通201*-01-09發(fā)表評論分享

在過去的30年里，得益于治療的改進，特別對危險因素控制和預防干預措施的強化，歐洲心血管病死亡率下降了近50%。本文就201*年心血管疾病預防方面的關(guān)鍵研究做一回顧總結(jié)，包括流行病學、高血壓控制、血脂學、糖尿病學、生活方式改變等領(lǐng)域發(fā)表的重要研究。糖尿病領(lǐng)域的EXAMINE試驗和血脂領(lǐng)域的HPS-2-THRIVE試驗并未顯示出相關(guān)事件的減少；而EUROASOIREIV研究的二級預防治療臨床實踐仍未達到最佳結(jié)果。

◎EXAMINE和SAVOR研究結(jié)果解讀：觀點各異◎HPS2-THRIVE試驗結(jié)果引關(guān)注

201*年，強調(diào)預防的研究顯示出該領(lǐng)域的動態(tài)進展，但僅僅掌握這些進展是不夠的，沒有在實踐中去實施和執(zhí)行等同于徒勞。本文總結(jié)了201*年心血管疾病預防領(lǐng)域一些令人關(guān)注的新見解。[EurHeartJ201*Jan2;[Epubaheadofprint]PMID:24385374]

一、簡介

盡管這30年來歐洲的心血管疾病死亡率大幅下降（近50%），但心血管疾病仍是死亡的主要原因，其中男性占42%，女性占52%。全世界每年因心血管疾病死亡的人數(shù)為1700萬。

因此，看到預防醫(yī)學不但在科學知識領(lǐng)域、同時也在醫(yī)療保健系統(tǒng)實踐領(lǐng)域進入一個新時代是非常令人振奮的。在過去的幾年里，預防研究在流行病學、臨床和試驗方面的數(shù)據(jù)匯集后最終影響了最高層的政治決策。201*年9月，來自113個聯(lián)合國會員國的代表在紐約召開的聯(lián)合國高級會議上簽署了一項共同聲明。該聲明將抗擊非傳染性疾�。∟CDs）作為醫(yī)療保健的首要任務；政治目標是到2025年將非傳染性疾病死亡率降低25%。但是，預防干預并非對所有的非傳染性疾病都奏效。因此，要達到25%的目標，估計到2025年心血管疾病的死亡率需要下降40%。預防研究知識的迅速擴充為達到上述宏偉目標提供了科學證據(jù)。

二、心血管疾病預防的流行病學研究

（一）心血管危險因素控制的當前趨勢1.PURE研究

PURE研究是一項為數(shù)不多的真正意義上的關(guān)于全球心血管疾病預防的流行病學研究。來自17個國家628個社區(qū)的15.4萬人參與了此項研究，既包括北美、歐洲的高收入國家，巴西、阿根廷、馬來西亞、中國等中等收入國家，也包括印度、巴基斯坦、孟加拉國、津巴布韋等低收入國家。

◎—悲劇‖抑或—契機‖？聚焦低中收入國家心血管健康

Yusuf教授與團隊希望通過3.8年的長期隨訪和定期聯(lián)系明確不同社會經(jīng)濟環(huán)境下心血管疾病的患病率和死亡率，并計算每位參與者的INTERHEART風險評分（IRS）包括年齡、性別、吸煙、糖尿病、高血壓、心臟病家族史、腰臀比、心理狀態(tài)、飲食和體育活動等條目。

研究結(jié)果沒有出乎人們的意料，高收入國家IRS最高，中等收入國家次之，低收入國家最低；但致命性心血管疾病的發(fā)病率卻完全相反，由于低收入國家的衛(wèi)生系統(tǒng)無法像高收入國家那樣有效地干預危險因素和疾病臨床表現(xiàn)，其每個IRS得分對應的死亡人數(shù)更高。研究者認為，全球心血管疾病防治需要更強和更有效的衛(wèi)生保健系統(tǒng)。

2.EUROASPIRE-IV研究

EUROASPIRE研究是一項具有里程碑意義的研究。在EUROASPIRE-IV研究中，研究者以獨特的視角對歐洲冠脈疾病患者的藥物使用和心血管危險因素控制趨勢進行了分析。研究納入歐洲超過25個國家的100多個中心。盡管他汀類、阿司匹林、ACEI類藥物的使用廣泛，但在冠脈疾病患者中，仍有75%的患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）未達標（140/90mmHg]）的成人中，忽視健康的生活方式習慣也可顯著增加全因死亡率。與擁有5種健康習慣人群相比，那些只有0-1種健康習慣人群的全因死亡率增加了近5倍（HR[heartrate]：4.89，95%CI：1.4916.0）。

（三）心率能否預測一般人群的心血管風險？

自SHIFT研究發(fā)表以來，心力衰竭患者心率加快可預測死亡率增加已成為醫(yī)學常識。但是，這適用于一般人群嗎？平均心率是否會隨著時間而變化？這兩個問題也是Plichart主持的基于人群的大規(guī)模研究的核心問題。研究納入1992年至201*年間做過免費標準心臟檢查的連續(xù)性參與者226288名，其中男性141533名，女性84755名，年齡44.7±12.7歲。在15年的研究期間，男性的平均心率從68.9±10.4次/分降到63.7±9.0次/分，女性從72.2±10.3次/分降到65.2±9.0次/分，二者P＜0.001；且這種變化獨立于危險因素的變化。在多變量分析中，較高的心率（≥80次/分VS度升高HDL-C水平，但未能改善血管內(nèi)皮功能和減少ACS患者心血管事件。在降低血脂為目標的心血管事件預防中，他汀類藥物正在艱難地尋找著有效的—合作伙伴‖。IMPROVE-IT研究正在驗證他汀+依折麥布對心血管事件的作用。除了具有潛在降低LDL-C作用的CETP抑制劑外，他汀治療+PCSK-9抑制劑（單克隆抗體）正進入大型臨床試驗項目。此外，在1期試驗中，PCSK9抑制劑通過RNA干擾降低LDL-C成為一種潛在的安全機制。

近期由全球脂質(zhì)基因聯(lián)盟發(fā)表的最大血脂水平基因相關(guān)研究鑒別了大量位點和候選基因，從而可能為脂質(zhì)生物學帶來新見解。此外，在單因素分析中，基因?qū)�LDL-C和甘油三酯水平的影響可預測其與冠脈疾病的關(guān)系，但HDL-C并無這種聯(lián)系。再者，HDL-C相關(guān)變異體對脂質(zhì)的亞表現(xiàn)型（如鞘磷脂）有許多明顯的不同作用，提示在未來的研究應對HDL-C相關(guān)的變異體進行功能分組。

（三）糖尿病和肥胖

1.基于腸促胰島素的糖尿病治療：第一個大規(guī)模心血管結(jié)局數(shù)據(jù)

多項糖尿病患者研究均顯示，改善血糖控制可減少微血管并發(fā)癥。但是，從心血管終點看降糖策略是否安全、降低血糖能夠減少心肌梗死、卒中、心血管死亡等大血管并發(fā)癥，仍有很多不確定性。

兩項大規(guī)模二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑臨床試驗正在探討沙格列汀和阿格列汀降糖對心血管事件的影響。盡管沙格列汀可改善血糖控制，但并未增加/減少缺血性心血管事件的發(fā)生率。近期發(fā)生ACS的2型糖尿病患者的EXAMINE試驗中，與使用安慰劑相比，阿格列汀并未增加/減少主要心血管不良事件的發(fā)生率。上述研究提示我們，還需要其他方法來降低糖尿病患者的心血管風險。

2.長期研究中改變生活方式難以維持

肥胖和糖尿病增加患者今后心血管事件風險已被廣泛接受。有些人可能會想當然地認為減肥可以減少肥胖的糖尿病患者的心血管事件。但出乎意料，減肥對心血管疾病的長期效應仍然未知。

Look-AHEAD研究中，研究者將5145名超重或肥胖的2型糖尿病患者隨機分配至強化生活方式干預組（通過減少熱量攝入及增加體力活動減輕體重）或糖尿病治療+教育組（對照組）。雖然干預組的體重（1年后：8.6%vs.0.7%；研究結(jié)束時：6.0vs.3.5%）和糖化血紅蛋白及其它心血管危險因素減少更多，但LDL-C及主要終點事件發(fā)生率（1.83VS1.92事件/1000人年HR0.95;0.831.09；P=0.51）并未明顯減少，主要終點包括心血管死亡、非致命性心梗、非致命性卒中和因心絞痛而住院。

上述研究提示我們，代謝綜合征沒有簡單的治療方法。干預組的一個關(guān)鍵問題是，1年后體重大幅下降的患者在繼續(xù)研究期間體重再次上升。同樣地，12個月后明顯改善的身體狀態(tài)在隨后的研究中再次變差。提示，堅持生活方式干預在第1年內(nèi)達到最佳，隨后卻難以堅持。未來的生活方式干預需要解決長期依從性這一關(guān)鍵問題，或許可以使用遠程醫(yī)療或護理工具。

（四）運動訓練：無應答者（心率）變時性能力受損

已經(jīng)證實耐力訓練對慢性心力衰竭等患者有多方面的有益作用，如增加運動耐量、提高生活質(zhì)量、減少住院等，且非常有可能降低死亡率（基于一項Meta分析）。然而，所有的康復專家都知道實際上患者并未達到預期的良好結(jié)局，而且為無應答者尋找的預測指標還不太成功。

瑞士Schmid等在《歐洲心臟病預防雜志》（EuropeanJournalofPreventiveCardiology）上發(fā)表了一項研究。評估了120名連續(xù)性竇性心律的慢性心衰患者，所有患者均參與了為期3個月的門診心臟康復項目，無應答者定義為VO2峰值提升的文章中，幾大心血管學會呼吁采取行動以通過25個目標使全球非傳染性疾病死亡率下降25%。文章題為—時代使命：挽救可預防的心血管疾病死亡‖（Ourtime:acalltosavepreventabledeathfromCVD），我們也確實需要及時地把心血管疾病的預防放回它原來的位置作為衛(wèi)生領(lǐng)域的優(yōu)先事項。

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前言

心力衰竭已經(jīng)成為21世紀全球范圍的流行病，對衛(wèi)生保健體系的影響日益增加。201*年歐洲心臟病學會（ESC）和201*年美國心臟病學會基金會/美國心臟病協(xié)會（ACCF/AHA）制定的指南已經(jīng)為當前治療以減少心衰死亡率和發(fā)病率打好了基礎(chǔ)。上述指南是有效的，而且是基于治療無并發(fā)癥的慢性收縮性左心衰患者的研究證據(jù)提出的。

指南制定者承認在心衰診斷、急性心衰、并發(fā)癥、射血分數(shù)保留的心衰（HFpEF）、多項外科手術(shù)以及臨終關(guān)懷等方面證據(jù)仍不足。此外，同一治療是否適用于所有病因和不同遺傳背景的患者這一點仍存在疑問。加強神經(jīng)體液抑制并不能進一步改善治療。綜上，兩部指南遺留的許多問題有待今后的研究來解決。

在急性和舒張性心衰的治療方面也出現(xiàn)了希望的曙光�；颊呖蓮亩�尖瓣重建獲益和哪些患者能從心衰管理計劃中獲益已經(jīng)明確；基因和蛋白質(zhì)組學進了一大步；細胞療法進入了一個有希望的螺旋上升期；基于證據(jù)的個體化診療給我們帶來更大的希望。

一、心衰診斷，沒有證據(jù)的證據(jù)

雖然傳統(tǒng)的超聲心動圖仍然是基本的診斷技術(shù)，但是最近提出的超聲斑點追蹤在評估預后和作為鑒別診斷線索方面有一定的價值。磁共振成像可檢測并定位纖維化及圓周應變的細微變化，從而作為無癥狀人群的心衰入院及死亡的預測指標。分析生物標記物或圖像特征，可能有助于更好地理解心衰的發(fā)病機制并指導心衰的個體化預防和治療。但到目前為止，這些研究的結(jié)果尚不明確。

目前尚無針對患者的心衰診斷對照終點研究。此外，心衰治療需要病因?qū)W和潛在并發(fā)癥的信息；換句話說，必須將所有臨床信息、相關(guān)實驗室檢查和影像學檢查結(jié)合才能做出診斷。因此，診斷工具需要對診斷算法進行評估，而不是從不完整或互相矛盾的信息中提取的草案；而上述研究幾乎沒有做到這一單，指南也僅僅是專家推薦的水平。

二、急性心衰治療，僅剩一線曙光？

近來，急性失代償性心衰被認為是嚴重影響預后的一種類型。針對急性心衰已開展了一系列臨床試驗，包括經(jīng)典的心衰藥物和新藥，如左西孟旦、奈西利肽、Rolofylline（一種腺苷A1受體拮抗劑）、替唑生坦及omecamtivmecarbil（激動肌球蛋白直接激動劑）等，但目前都表明無效。只有新近的松弛素-2帶來了一線曙光，松弛素-2可在妊娠期調(diào)節(jié)循環(huán)和腎臟灌注。重組人松弛素-2可減少主要終點事件（呼吸困難）和第三終點事件（180天時死亡發(fā)生率）。本研究獲得成功可能與排除了低血壓患者有關(guān)。目前正在針對低血壓患者及其他人群進行研究，主要終點事件包括死亡。

三、真實世界中的心衰治療：并發(fā)癥管理

系統(tǒng)性疾病“心力衰竭”在臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前就已經(jīng)發(fā)生了。這可能是因為存在系統(tǒng)性疾病，例如動脈粥樣硬化；導致了多臟器并發(fā)癥或全身的共病。

慢性心衰薈萃分析全球研究組已經(jīng)報告了大約40000名慢性心衰患者。年齡、男性、射血分數(shù)、紐約心臟協(xié)會心功能分級、腎功能衰竭、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病已被證實是死亡的預測因子。

歐洲心臟病雜志（EHJ）“心臟與其他器官”欄目探討了心臟與消化道、肝臟、腎臟以及肺支氣管的相互作用。認知障礙和抑郁是心衰死亡率和發(fā)病率的嚴重負擔。

發(fā)病的多樣性及隨之產(chǎn)生的復方藥物制劑與臨床研究的還原論概念是相違背的，我們需要更全面的解決方案。最近的指南已考慮到這種矛盾但是沒有提供解決方法，不過至少他們提出了對于特定患者的管理方案。雖然關(guān)于管理方案的對照研究結(jié)果存在爭議，但基于護士和醫(yī)生的方案對于進展性心衰終究可能是非常有效的。遙測技術(shù)可以作為上述方案的補充。至少植入裝置的患者從遙控技術(shù)得到了獲益（201*ESC年會的研究亮點）。這一技術(shù)使得更少的患者依賴全科醫(yī)生的管理。

四、射血分數(shù)保留的心衰，合并癥的代表？

多年來，射血分數(shù)保留的心衰的臨床試驗是最令人沮喪的。通過降低射血分數(shù)治療心衰的理念在大型HFpEF臨床試驗中普遍以失敗告終。伴隨著社會老齡化，HFpEF患病率似乎在上升，患者的伴隨疾病也越來越多。兩項最新研究或可證實這一問題。

Aldo-DHF試驗顯示，醛固酮受體拮抗劑安體舒通能夠改善左心室舒張功能；但TOPCAT試驗顯示，安體舒通不能減少主要終點復合心血管事件的發(fā)生（201*AHA年會）。RELAX試驗對磷酸二酯酶-5抑制劑西地那非進行了研究，但得出了完全陰性的結(jié)果。RELAX試驗的受試者中，43%患有糖尿病，19%有慢性阻塞性肺疾病，51%有房顫或房撲，35%有貧血。在Aldo-DHF試驗中，受試者也有合并癥但發(fā)生率較低（糖尿病17%，慢性阻塞性肺疾病3%，房顫5%，平均血紅蛋白13.8g/dL）。盡管如此，合并癥可能是心衰發(fā)生發(fā)展的主要原因，而且可能減少心血管治療的潛在獲益。在HFpEF這一臨床綜合征的治療中，體育鍛煉可以是藥物之外的引人注目的替代選擇，因為鍛煉對HFpEF及多種并發(fā)癥可能產(chǎn)生有益的影響。

五、個體化醫(yī)學心衰的日常醫(yī)療需要針對特定患者的需求制定個體化治療方案，需要指南中提供的或者未提供的證據(jù)。從病理生理角度制定個體化治療方案已有很堅實的理論基礎(chǔ)。例如心臟再同步化治療（CRT），即便在輕度心衰伴有廣泛的束支傳導阻滯和左心室收縮不同步的患者也已被證明是有益的。但是將適應癥擴大到不符合上述治療方法基本概念標準的一般人群正受到來自各方面的阻力。一項大型臨床試驗證實，收縮性心力衰竭伴QRS＜130ms的患者不能從CRT中獲益。這一陰性試驗有特殊價值，因其回答了臨床最相關(guān)的問題，也證實了限制CRT使用的病理生理概念。

個體化醫(yī)療可能大范圍的采用這種方法，如果包含所有可以獲得的信息的話。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）和血漿蛋白質(zhì)組學可以識別心肌肥厚、慢性或急性失代償心衰的潛在的新的生物學標志物。許多基因參與自由基生成、鐵代謝平衡失調(diào)，心臟毒性蒽環(huán)霉素的聚集可能預示蒽環(huán)霉素誘導的心臟毒性。然而，遺傳學和臨床信息的結(jié)合會更有優(yōu)勢。這種結(jié)合可能影響早期心衰治療和/或?qū)�來的特異性預防治療，而這些可能通過選擇性的結(jié)合TOP2B的小分子來實現(xiàn)。GWAS可以識別心臟疾病的新風險位點和遺傳易感性。因此，GWAS可能提出新的機制假設，通過功能研究證實進而開辟新的治療途徑。顯然，遺傳學在罕見病和單基因病中最能體現(xiàn)價值；但是，心肌肥厚和心衰這些病理過程也在轉(zhuǎn)錄、翻譯及翻譯后水平受到基因調(diào)控。大多數(shù)患者需要依靠我們根據(jù)其特定情況對指南做出適當調(diào)整，為他們制定出個體化的治療方案。

六、手術(shù)治療

心衰手術(shù)已經(jīng)成為一個快速發(fā)展的領(lǐng)域。機械輔助技術(shù)發(fā)展如此迅速以至于大多數(shù)研究因為設備過時而結(jié)束。瓣膜手術(shù)的進展最引人注目，二尖瓣重建明確優(yōu)于人工瓣膜。二尖瓣反流國際數(shù)據(jù)庫顯示，1021名早期實施二尖瓣重建手術(shù)患者與藥物治療相比，死亡率和心衰風險降低；在缺血性二尖瓣反流患者，瓣膜修復和置換在12個月時收縮末容積相似，但二尖瓣修復組的中重度二尖瓣反流復發(fā)率高于置換組（32.6%vs2.3%）。在心衰治療中，瓣膜手術(shù)受到了介入治療的挑戰(zhàn)。相比之下，外科左心室重建仍需等待能從該手術(shù)中獲益的心衰患者亞組標準制定出來才有可能實行。從STICH試驗得出的一個草率結(jié)論不需要進行可行性試驗可能阻礙進一步的深入研究。如果進行可行性試驗對于所有患者按照預設程序分類，STICH試驗的結(jié)果可能會不同。目前迫切需要預先精確測試患者心肌缺血和生存能力的研究。個體化治療可能是外科決策的最重要因素。

七、治療新方案

盡管標準化心衰治療取得了成功，但心衰發(fā)病率和死亡率仍高得令人無法接受。在ACEI標準治療的基礎(chǔ)上加ARBs或腎素抑制劑阿利吉侖不但不能增加獲益，反而增加副作用。這些研究表明抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的治療方案已達到極限。在特定患者如無糖尿病的患者中，阿利吉侖代替ARB/ACEI是否優(yōu)于舊藥或者聯(lián)合用藥尚不清楚。標準化治療必須用于參加研究的患者及新藥療效必須在標準治療之上等倫理原因使臨床研究陷入了困境，例如，ACEI與之前證實有效的血管舒張藥物比較，ARB和ACEI比較。我們或許應該質(zhì)疑這些教條思想，因為新藥可能更好的取代而并非僅僅優(yōu)于標準治療。這一點在進行中的ATMOSPHERE試驗中有所考慮，該試驗對照組包括阿利吉侖vs.依那普利。

我們還必須考慮減少藥品的數(shù)量，考慮在多并發(fā)癥的心衰患者中使用復方制劑的原則。似乎我們正在遠離這一原則。研究表明，患者使用地高辛即便是有房顫也并無獲益，反而增加死亡率。洋地黃已多次被判死刑，進一步回顧性或注冊研究僅僅是薄弱的證據(jù)。不管怎樣，我們需要新的藥物治療理念，而不是基于現(xiàn)有概念的新藥。在那些達到臨床研究水平的新藥中，靜脈鐵劑（Ferriccarboxymaltose）可能體現(xiàn)了這一新概念。獨立于貧血的治療作用表明，該藥作用于一個迄今為止未知的新機制。中性內(nèi)肽酶（neprylisin）抑制劑或新的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑（如riociguat）可能成為其它的（半）新概念藥物。其他有前景的新概念藥物尚未進入臨床試驗階段�；�因治療可能定位于目前傳統(tǒng)藥物未涉及的受體或受體激酶表達。針對MicroRNA的治療是另一個等待臨床評價的通路。最后，細胞治療方法的建立正在努力進行中；沖擊波促進冠狀動脈途徑骨髓細胞或內(nèi)源性心臟干細胞移植，可能有助于改善心功能。

結(jié)語

201*年心衰研究遺留的許多問題有待201*年的研究來解決。指南中許多證據(jù)的空白需要填補，其中一部分已經(jīng)離完成很近了；在急性心衰和舒張性心衰治療方面有新的希望；心臟手術(shù)和瓣膜介入治療仍需等待證明其與心衰的關(guān)系才能有所進展；目前已經(jīng)明確哪些患者可以從心衰管理方案中獲益；存在爭議的細胞治療理念似乎也進入了一個有希望的螺旋上升期；基因和蛋白質(zhì)組學用于心衰治療還有很長的路要走，但是我們已經(jīng)看到了基于證據(jù)的個體化診療的希望。所有這些進步都會增加心衰管理的復雜程度，也將需要越來越多的跨學科研究。

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